【咚咚癌友圈】确诊小细胞肺癌，莫慌！这里有最全的治疗解读

同样是肺癌，近些年来，非小细胞肺癌的治疗产生了翻天覆地的变化，特别是靶向治疗和免疫治疗领域。很多晚期肺癌患者靠吃一代又一代的靶向药，生存期超过5年、10年甚至更长时间。
对于这些突破，在很长一段时间里，小细胞肺癌患者只能惋惜不已。
小细胞肺癌占全部肺癌的15%~20% ，是一种预后极差的神经内分泌瘤，恶性程度高，具有高度侵袭性、高度转移性及易复发等特点，患者生存期短、预后差，几十年来其治疗进展甚微，含铂双药化疗、同步放化疗一直是一线治疗的首选。
然而，这一状况在最近两年终于发生了改变。
随着观念的转变以及治疗方式的多样化，小细胞肺癌不仅在手术、化疗、放疗等传统治疗方式上进一步发展优化，靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗的崛起更是拓展了小细胞肺癌治疗的新思路。
现在是时候对小细胞肺癌的治疗做全新的梳理和解读了。
小细胞肺癌治疗方式有哪些？
和其它肿瘤一样，要想知道小细胞肺癌的治疗，前提也是要知道分期。
小细胞肺癌的分期一直沿袭美国退伍军人肺癌协会（VALG）的二期分期法，可分为局限期和广泛期。其中：
局限期是指肿瘤病灶局限于一侧胸腔，并且可以被纳入一个放射治疗野内；
广泛期是指肿瘤病灶超过一侧胸腔，包括血行转移、胸腔积液、心包积液、远处转移等。
明确了分期，接下来就可以讨论不同分期小细胞肺癌的治疗方式了。
1
手术治疗
小细胞肺癌因具有侵袭性强、易转移等特点，容易进展为全身性疾病，长期以来，治疗方式首选放化疗。
虽然手术治疗小细胞肺癌一直饱受争议，但相关研究显示，对于局限期小细胞肺癌，手术可以有效清除原发灶与纵隔淋巴结，降低复发率，手术与化疗联合已经成为局限期小细胞肺癌治疗的新型方法[1] 。
2
放化疗
01
局限期小细胞肺癌
依托泊苷+顺铂/卡铂方案化疗同步放疗是局限期小细胞肺癌的标准治疗方案[1,2] ，患者的中位总生存期可达到16~24个月；
对于无法耐受同步放化疗的患者，可以行序贯放化疗，治疗后患者的中位总生存期可达到14.0~19.7个月， 5年生存率达到20% 。
对于局限期小细胞肺癌，早放疗的治疗效果明显优于晚放疗。
02
广泛期小细胞肺癌
小细胞肺癌进展快、预后差，且对化疗敏感，长久以来，含铂双药治疗方案一直是广泛期小细胞肺癌一线治疗的不二选择。目前，临床上采用的一线化疗方案包括依托泊苷+顺铂/卡铂方案、伊立替康与顺铂/卡铂方案。
虽然小细胞肺癌对化疗敏感，但易复发和耐药。拓扑替康是唯一被美国食品药品管理局（FDA）批准的SCLC二线用药[1,2] 。
除拓扑替康外，伊立替康、紫杉醇、多西他赛和氨柔比星等药物在SCLC二线治疗的临床研究中显示出了良好的治疗效果和可耐受性。
二线化疗的疗效与一线疗效和一线治疗结束的时间间隔密切相关：
【【咚咚癌友圈】确诊小细胞肺癌，莫慌！这里有最全的治疗解读】一线治疗复发间隔时间小于3个月，称为难治或耐药性复发，二线化疗时对药物的反应性很差（≤10%）[1,2]；
如果复发间隔时间大于3个月，称为敏感性复发，预期反应率约为25%[1,2]；
如果复发间隔时间大于6个月，继续一线方案化疗[1,2] 。
此外，小细胞肺癌患者中50%以上会发生颅内转移。对于局限期小细胞肺癌患者，若化疗后取得完全缓解或部分缓解，可接受预防性全脑放疗；对于广泛期患者，预防性全脑放疗获益有限，需谨慎使用[2] 。
3
免疫治疗
随着免疫治疗的不断突破， SCLC的治疗也迎来了新的希望。
2018年8月，纳武利尤单抗成为第一个被美国FDA批准用于SCLC的免疫检查点抑制剂，单药用于治疗既往接受过含铂方案化疗以及至少一种其他疗法后疾病复发进展的转移性小细胞肺癌患者。分页标题
长期以来，小细胞肺癌的一线治疗只有化疗方案，而2019年3月， FDA宣布批准对PD-L1抑制剂阿替利珠单抗与卡铂和依托泊苷联合用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗。与化疗相比，这种联合治疗方案已被证明可以提高生存率。
研究表明，阿替利珠单抗联合化疗方案患者的中位总生存时间为12.3个月，长于安慰剂组患者的10.3个月；此外，联合组患者的中位无进展生存期为 5.2个月，长于安慰剂组患者的4.3个月[1,2] 。
2019年6月，美国FDA批准帕博利珠单抗用于治疗既往接受过铂类为基础的化疗和至少一种其它疗法后疾病进展的小细胞肺癌患者。
2020年3月，美国FDA批准度伐利尤单抗联合依托泊苷+顺铂/卡铂化疗方案，用于广泛期小细胞肺癌患者的一线治疗[3] 。
免疫治疗在延长患者生存期的同时也带来了药物不良反应，尤其是免疫治疗所特有的不良反应即免疫相关不良反应（irAEs）。虽然irAEs的总体发生率较低，但有些irAEs可导致严重后果，需要高度重视和积极防治。
4
抗血管生成治疗
抗血管生成治疗可抑制肿瘤新生血管形成，从而抑制肿瘤细胞增殖，达到抗肿瘤的作用。血管内皮细胞生长因子（VEGF）是最重要的促血管生成因子，参与病理性血管生成。
安罗替尼是一种国产新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI），作用于血管内皮细胞生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维生长因子受体（FGFR）、干细胞生长因子（c-Kit）等位点，不但可以抑制肿瘤血管生成，也可以抑制肿瘤细胞的增殖。
ALTER1202的临床研究结果表明，相比安慰剂，安罗替尼将患者中位无进展生存期（PFS）延长了3.4个月（4.1月 vs 0.7月），中位总生存期延长了2.4个月（7.3个月 vs 4.9个月）[4] 。

本文插图
表1：ALTER1202的主要有效性结果
安罗替尼作为首个在国内获批小细胞肺癌后线治疗的小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂，打破了小细胞肺癌后线无药可治的僵局，很好地填补了临床空白，造福更多的小细胞肺癌患者。
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新的细胞毒性化疗
Lurbinectedin是西班牙生物制药公司PharmaMar研发的海鞘素衍生物，作为一种RNA聚合酶II的抑制剂，能够选择性地抑制多种肿瘤所依赖的致癌基因转录过程。
除此以外， Lurbinectedin还能够抑制肿瘤相关巨噬细胞的转录过程，以及下调对肿瘤生长至关重要的细胞因子的产生。
2020年2月，西班牙生物制药公司PharmaMar宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已受理Lurbinectedin的新药上市申请，并授予其优先审评资格，用于治疗经铂基化疗后出现疾病进展的小细胞肺癌患者。
FDA预计将于2020年8月16日反馈审评结果。
本次加速审评资格基于一项II期临床研究，在68例复发性SCLC患者评估Lurbinectedin的疗效， 61例可评估疗效的患者中，客观缓解率（ORR）为39.3% ， 7例治疗后病情稳定4个月以上，总临床获益率为50.8% ，疾病控制率为73.8% ，中位总生存期为11.8个月[5-7] 。
6
靶向治疗
Veliparib是一种PARP抑制剂，可以增强标准化疗药物和小细胞肺癌体内外放疗的细胞毒性作用。 PARP本身是一种DNA修复酶，有助于癌细胞修复受损的DNA ，而PARP抑制剂可以阻碍癌细胞修复受损的DNA ，进而促进细胞凋亡。 SCLC高表达PARP1 。
ECOG-ACRIN 2511旨在研究Veliparib联合依托泊苷+顺铂一线治疗广泛期小细胞肺癌的安全性和疗效，研究结果显示Veliparib联合化疗一线治疗与标准化疗相比ORR显著高于安慰剂组（39% vs 14%），然而中位无进展生存期和总生存期均没有显著差异[6,7] 。有待进一步研究。分页标题
小结
尽管SCLC的恶性程度高、复发转移率高、预后差，但经过不懈努力，手术与化疗联合、更多放化疗方案的选择，尤其是靶向治疗、免疫治疗、抗血管生成治疗的深入进展，已经为SCLC的治疗带了新的研究方向。
希望随着更多临床试验的开展，用于SCLC的有效靶向药物、免疫治疗药物能够早日面市，为SCLC患者带来新的希望。
参考文献：
[1]. 张珊珊, 苏飞, 但慧敏, et al. 小细胞肺癌综合治疗的研究进展[J]. 癌症进展, 2019(23).
[2]. 中国临床肿瘤协会.原发性肺癌诊疗指南（2019版）[M]. 北京：人民卫生出版社， 2019.
[3].https://www.astrazeneca.com/content/astraz/media-centre/press-releases/2020/imfinzi-approved-in-the-us-for-extensive-stage-small-cell-lung-cancer.html
[4]. 盐酸安罗替尼胶囊说明书.
[5].http://investor.jazzpharma.com/news-releases/news-release-details/pharmamar-and-jazz-pharmaceuticals-announce-fda-acceptance-and
[7]. Yang, S., Zhang, Z.& Wang, Q.Emerging therapies for small cell lung cancer. J Hematol Oncol12, 47 (2019).